Foto: Alguns dos cientistas da CF Labs responsáveis pelo nosso Desafio TBXT
Estamos muito entusiasmados em compartilhar que aX-Chem, prestadora de serviços de descoberta de medicamentos, alcançou um marco importante na busca pelo desenvolvimento de medicamentos que tenham como alvo a principal vulnerabilidade do cordoma, a braquiúria, também conhecida como TBXT.
Por meio da participação em nossa competição de descoberta de medicamentos em andamento, oDesafio TBXT, eles descobriram um composto que se liga à braquiúria com uma afinidade muito maior do que qualquer outro publicado anteriormente, superando o primeiro dos dois limites críticos que o Desafio busca recompensar.
Por superar esse obstáculo, a X-Chem conquistou o primeiro de até três prêmios que estamos oferecendo por meio do nosso Desafio.
O desafio: tratar o “intratável”
A braquiúria desempenha um papel crucial em quase todos os tumores de cordoma, mas está praticamente ausente em tecidos saudáveis. Isso a torna um alvo terapêutico particularmente promissor para o cordoma. Acredita-se também que ela tenha um papel em tipos de tumores mais comuns, incluindo certos tipos de câncer de mama, cólon, pulmão e próstata.
No entanto, a braquiúria pertence a uma categoria de proteínas chamadas fatores de transcrição, que há muito são consideradas “impossíveis de tratar com medicamentos” porque não possuem locais óbvios para a ligação de um fármaco. Das centenas de fatores de transcrição implicados em doenças humanas, apenas alguns poucos possuem compostos que se ligam bem o suficiente para permitir o desenvolvimento de medicamentos.
Há anos, cientistas vêm trabalhando para superar esse obstáculo à descoberta de medicamentos para a braquiúria. Em 2017, uma equipe que colaborava por meio do Consórcio de Genômica Estrutural (SGC) mapeou a estrutura molecular da braquiúria, revelando locais onde um medicamento poderia se ligar. Em 2020, pesquisadores do SGC que financiamos em parceria com a Fundação Mark para Pesquisa do Câncer descobriram os primeiros compostos capazes de se ligar à braquiúria; posteriormente, a equipe do SGC e outros pesquisadores criaram compostos aprimorados, mas ainda era necessária uma ligação mais eficaz para que os medicamentos pudessem ser desenvolvidos.
Enquanto isso, a proliferação de novas tecnologias e ferramentas começou a oferecer um número crescente de caminhos potenciais para superar esse obstáculo: como a IA para ajudar a projetar ou prever ligantes mais potentes e novos métodos para criar e pesquisar vastas coleções de compostos químicos.
Para estimular a aplicação dessas abordagens emergentes à braquiúria, lançamos o Desafio TBXT no ano passado. Por meio do Desafio, os participantes enviam compostos à CF Labs, onde nossos cientistas medem sua capacidade de se ligar à braquiúria. O Desafio oferece às equipes US$ 100.000 por compostos que atinjam um primeiro limiar de ligação (afinidade de ligação abaixo de 1 micromolar) e US$ 250.000 para aqueles que atinjam um limiar ainda mais baixo e exigente (300 nanomolar).
É animador ver que equipes de 22 empresas e quatro grupos acadêmicos de nove países se inscreveram, trazendo uma ampla gama de conhecimentos e abordagens para esse problema.
Como a X-Chem superou uma barreira
Para enfrentar o Desafio TBXT, a X-Chem analisou sua coleção de mais de 150 bilhões de compostos (conhecida como biblioteca codificada por DNA, ou DEL). Cada composto carrega uma marca de DNA exclusiva que funciona como um código de barras. Essas marcas permitem que os pesquisadores analisem muitos compostos de uma só vez, identifiquem o subconjunto que parece se ligar ao alvo e, em seguida, leiam as marcas para identificar quais compostos foram encontrados. Usando essa abordagem, a X-Chem encontrou cerca de 73 mil compostos que apresentaram um sinal de possível ligação e mereciam uma análise mais detalhada. Dentre esses, eles utilizaram uma combinação de conhecimento em química medicinal, análise computacional e aprendizado de máquina para priorizar 76 para testes no âmbito do Desafio.
Nossos cientistas do CF Labs mediram então o grau de ligação de cada um desses compostos à braquiúria usando uma técnica chamada ressonância plasmônica de superfície, identificando um que parecia atingir o limite mínimo para vitória no Desafio.
Na semana passada, a X-Chem compartilhou os resultados desse trabalho em um pôster noSimpósio Internacional DEL, em Zurique. Paralelamente, realizamos vários testes repetidos desse composto nos CF Labs e confirmamos que ele se liga à braquiúria em concentrações abaixo do limite de 1 micromolar estabelecido pelo Desafio. Esse composto também passou por uma avaliação química independente realizada por especialistas, que verificou que sua estrutura química atende aos critérios do Desafio quanto à adequação para o desenvolvimento posterior de medicamentos, tornando a X-Chem a primeira vencedora do nosso prêmio de US$ 100.000.
A equipe da X-Chem apresentará seu trabalho em um pôster no nossoWorkshop Internacional de Pesquisa sobre Cordoma.
O que isso significa para os pacientes e o que vem a seguir
A descoberta da X-Chem é a primeira evidência de que um composto pode superar uma barreira fundamental e de longa data que tem impedido a descoberta de medicamentos direcionados à braquiúria. Isso fornece uma prova de princípio encorajadora de que a braquiúria — e, potencialmente, outros fatores de transcrição difíceis de alvejar que contribuem para várias doenças — pode ser mais “tratável” do que se supunha anteriormente.
Este é um ponto de partida promissor, mas ainda são necessários mais estudos para transformar o composto em um medicamento. Independentemente do caminho a seguir para esse composto específico, ao ter ultrapassado o primeiro grande obstáculo que o Desafio buscava superar, ele estabelece um precedente importante que esperamos que seja seguido, inclusive por outras equipes participantes do Desafio TBXT (ainda há prêmios disponíveis para até mais duas equipes).
Fundamentalmente, tais compostos — seja o composto vencedor da X-Chem, compostos relacionados ou outros ainda a serem descobertos por meio do Desafio — poderiam abrir caminho para o desenvolvimento de vários tipos de medicamentos promissores que, até agora, estavam fora do alcance da braquiúria, como os degradadores PROTAC, que são projetados para direcionar o próprio sistema de eliminação de resíduos da célula a destruir uma proteína específica como a braquiúria.
Assim, essa descoberta é um passo importante em direção ao nosso objetivo de levar os primeiros medicamentos contra a braquiúria aos ensaios clínicos até 2030, conforme descrito em nossoPlano Estratégico.
Somos profundamente gratos à X-Chem e a todas as equipes participantes do Desafio TBXT. Também agradecemos a todos os nossos doadores que tornaram o Desafio possível, incluindo aMark Foundation for Cancer Research,a Biohub e outros que nos ajudaram a desenvolver as capacidades necessárias no CF Labs.
Estamos ansiosos para dar continuidade ao Desafio e esperamos que outras moléculas sejam identificadas e se qualifiquem para os prêmios. Enquanto isso, você pode acelerar nossos esforços para avançar na descoberta de medicamentos baseados na braquiúriafazendo uma doação aqui ou entrando em contato com nosso Diretor de Filantropia, Kenny Brighton:kenny@chordoma.org.