Cientistas alcançam passo vital no caminho para drogar brachyury em cordoma

Nos últimos anos, os pesquisadores identificaram o calcanhar de Aquiles do cordoma: uma proteína chamada brachyury, que impulsiona e sustenta o câncer. Até hoje, atacar a braquicúria tem sido uma batalha difícil. Mas novas pesquisas ajudaram a iluminar o caminho a seguir: com o apoio da Chordoma Foundation, os cientistas demonstraram que a braquicúria poderia ser diretamente degradada e que, ao fazê-lo, fazia com que as células do cordoma parassem de crescer.

"Este estudo aumenta ainda mais nossa confiança na busca de brachyury como um alvo de drogas", diz o autor principal Dr. Hadley Sheppard do Institute of Cancer Research, Londres (antigo Baylor College of Medicine, onde este trabalho foi realizado). Acrescenta o investigador principal Dr. Charles Lin, agora na Kronos Bio, "É necessário mais trabalho para ver se as descobertas serão replicáveis sob condições que imitam mais de perto os tumores humanos, mas a parada no crescimento das células do cordoma foi bastante marcante".

Brachyury pertence a uma classe de proteínas chamadas fatores de transcrição, que têm sido consideradas "não combatíveis" porque carecem de características estruturais às quais as drogas tradicionais podem se ligar prontamente. Mas uma tecnologia que muda o jogo entrou recentemente em cena: a degradação de proteínas direcionada, que ajuda nossas células a remover proteínas indesejáveis. A promessa desta tecnologia está sendo explorada em um conjunto de projetos de descoberta de drogas com base em brachyury financiados pela Fundação.

Para imitar o que poderia acontecer com uma eventual droga degradante de brachyury, a equipe do Dr. Sheppard substituiu a proteína nativa de brachyury em células de cordoma por uma versão engenhosa que poderia ser instruída a se degradar sob comando. Eles ficaram satisfeitos em descobrir que quando brachyury é degradado nestas células, eles pararam permanente e irreversivelmente de crescer - mesmo que os níveis de brachyury tenham aumentado novamente. Eles também se tornaram cada vez mais sensíveis à morte celular, o que significa que eles poderiam ser mais suscetíveis ao tratamento com medicamentos de quimioterapia que normalmente não funcionam bem no cordoma.

Além disso, ao mapear como a braquicúria é regulada nas células do cordoma, os investigadores descobriram que a braquicúria impulsiona sua própria produção através da montagem física em uma gotícula líquida na célula, resultando em um loop de feedback positivo que a mantém ligada nos altos níveis necessários para o crescimento do tumor. Usando este loop de feedback como um ponto potencial de ataque, os pesquisadores descobriram que a degradante brachyury, mesmo temporariamente, quebrou o ciclo que mantém a brachyury ligada. Eles também observaram que uma classe existente de drogas chamadas inibidores CDK transcripcionais poderia interromper o ciclo de feedback e fechar brachyury, embora não tão rápida ou especificamente como a degradação direta de brachyury. No entanto, enquanto as drogas de degradação de brachyury estão sendo desenvolvidas, os inibidores CDK transcripcionais representam uma abordagem provisória altamente promissora e já estão sendo explorados através do Programa de Triagem de Drogas da Fundação.

Além destas importantes descobertas, o Dr. Sheppard e seus colegas criaram um conjunto de ferramentas - linhas celulares projetadas e testes de laboratório - que serão indispensáveis para qualquer pessoa que busque desenvolver drogas contra a degradação de braquyury. medida que as evidências crescerem para brachyury como um alvo terapêutico, a demanda por essas ferramentas também crescerá. Elas serão tornadas públicas e de fácil acesso, de acordo com o compromisso da Fundação de remover as barreiras tradicionais que impedem o rápido progresso científico.

Em conjunto, este projeto se soma à evidência encorajadora e cada vez mais urgente de que a degradação do brachyury é uma forte abordagem terapêutica do cordoma. Ele se encaixa na pesquisa contínua apoiada pela Fundação para desenvolver compostos que bloqueiam ou degradam diretamente a braquicúria. E porque brachyury parece desempenhar um papel na metástase e resistência ao tratamento de cânceres mais comuns - incluindo câncer de mama, pulmão e cólon - a capacidade de atacá-la pode ter implicações muito além do cordoma.

Com o investimento contínuo, os medicamentos que visam a braquicúria poderiam ser levados a ensaios clínicos dentro de poucos anos.