Foto: Beneficiários Itai Yanai, PhD, Claudia Scholl, MD, e Mateusz Bujko, PhD
Os investimentos em pesquisa de cordoma estão dando frutos, com várias terapias recentemente se mostrando promissoras em testes clínicos. No entanto, nossa busca por tratamentos mais eficazes e personalizados para um número maior de pacientes com cordoma continua urgente. Para isso, temos o prazer de informar que concedemos nove novos subsídios a equipes de pesquisa especializadas nos EUA e na Europa, aprofundando algumas de nossas parcerias com pesquisadores do MD Anderson Cancer Center, da NYU e do German Cancer Research Center (DKFZ), com histórico comprovado em pesquisa de cordoma, além de apoiar cientistas talentosos para que tragam seus conhecimentos para esse campo pela primeira vez.
Com um total de aproximadamente US$ 2 milhões, os projetos visam a três objetivos principais: compreender melhor a função da TBXT (também conhecida como braquiúria, o principal calcanhar de Aquiles do cordoma), identificar alvos para modalidades terapêuticas direcionadas a moléculas na superfície da célula e descobrir aspectos da biologia do cordoma que possam apontar para estratégias de tratamento novas e mais personalizadas. Juntos, esses investimentos estão preparados para gerar dados importantes com o potencial de revelar novas opções de tratamento e abrir caminho para um melhor atendimento aos pacientes com cordoma.
Função do braquiúrio em células de cordoma
Três projetos complementares buscam entender melhor o comportamento do TBXT (também chamado de brachyury), que será fundamental para orientar o desenvolvimento atual e futuro de medicamentos para brachyury:
Identificação de como a braquiúria é ativada no cordoma. Sabe-se que o brachyury é universalmente expresso no cordoma, mas a fiação interna que impulsiona sua expressão é desconhecida. Esse projeto de dois anos, no valor de US$ 300 mil, liderado por Kadir Akdemir, PhD do MD Anderson Cancer Center, tem como objetivo entender melhor como a configuração do DNA dentro das células tumorais permite que essas células mantenham a expressão do gene TBXT, com o objetivo final de esclarecer novas maneiras de desligá-lo.
Estudo de como o TBXT controla outros genes. Assim como um maestro de orquestra, o TBXT controla a expressão de muitos outros genes que apoiam a patogênese do cordoma, mas a mecânica molecular de como ele faz isso ainda é pouco compreendida. Com um apoio de mais de US$ 200 mil ao longo de dois anos, Sebastian Arnold, MD, e seus colegas da Universidade de Freiburg estudarão de forma abrangente como a TBXT exerce sua influência sobre outros genes, o que pode levar à identificação de novas estratégias terapêuticas.
Compreensão dos genes que a TBXT regula. Sabe-se que a TBXT controla muitos outros genes e processos celulares, mas a lista completa ainda não foi enumerada e a variação entre os tumores permanece desconhecida. Com um subsídio de US$ 150 mil, com duração de um ano, Claudia Scholl, MD, do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ) e seus colegas usarão ferramentas de biologia química para desativar a braquiúria em células de cordoma, o que lhes permitirá gerar uma lista detalhada dos genes e caminhos regulados pela TBXT e esclarecer como as células se adaptam à supressão da TBXT. Ao estudar um painel de linhagens de células de cordoma, os pesquisadores pretendem determinar como os tumores de diferentes pacientes podem responder de forma diferente às terapias emergentes direcionadas à braquilúria. E, ao determinar os genes downstream por meio dos quais o brachyury atua, esse projeto também tem o potencial de revelar outros alvos terapêuticos.
Descoberta de alvos de superfície
Várias das modalidades terapêuticas emergentes mais promissoras, incluindo conjugados de anticorpo-droga (ADCs), terapias de radioligante (RLTs) e terapias celulares, como as células CAR T, funcionam com foco em marcadores encontrados na parte externa das células tumorais. Esses marcadores podem servir como sinalizadores, permitindo que as terapias atinjam e forneçam tratamento diretamente às células cancerosas sem afetar as células normais, oferecendo uma alternativa mais precisa e potencialmente menos tóxica do que outras opções de terapia medicamentosa. As três bolsas a seguir têm como objetivo posicionar os pacientes com cordoma para que se beneficiem dessas novas modalidades:
Dois novos subsídios destinados à descoberta de alvos de superfície para o cordoma. Com um subsídio de US$ 300 mil, com duração de dois anos, uma equipe liderada por William Sellers, MD, Gad Getz, PhD, e Yuen-Yi (Moony) Tseng, PhD, do Broad Institute do MIT e de Harvard, caracterizará de forma abrangente as proteínas na superfície das células do cordoma, buscando descobrir proteínas individuais e emparelhadas que possam servir como alvos para várias imunoterapias e outras terapias de próxima geração contra o câncer. Paralelamente, com um subsídio piloto de US$ 50 mil, uma equipe da Universidade da Pensilvânia, liderada por Lin Zhang, MD, aplicará uma abordagem computacional de ponta para identificar proteínas de superfície que possam servir como alvos terapêuticos atraentes.
Aplicação da terapia com células T PC CAR ao cordoma. Um projeto de US$ 300 mil, com duração de dois anos, que estamos apoiando, liderado por Matija Snuderl, MD, e Mark Yarmarkovich, PhD, da NYU, explorará como aplicar uma nova abordagem de imunoterapia chamada terapia com células T CAR centrada em peptídeos (PC) ao cordoma. O método envolve a engenharia de células imunológicas para atingir fragmentos de proteínas, chamados peptídeos, exibidos na superfície das células cancerígenas. Somos gratos por podermos cofinanciar essa bolsa com o Cancer Research Institute, o principal apoiador mundial da pesquisa de imunoterapia contra o câncer.
Outros projetos de descoberta de alvos e biomarcadores
Por fim, estamos financiando vários outros projetos que visam à descoberta de novas estratégias de tratamento e biomarcadores:
Compreender a função da plasticidade celular na resistência ao tratamento. Itai Yanai, PhD, da NYU, é pioneiro no campo da plasticidade das células cancerosas - como a capacidade das células cancerosas de fazer a transição entre os estados celulares pode permitir que elas se adaptem e resistam aos tratamentos. Agora, com um subsídio de US$ 325 mil, com duração de dois anos, ele e sua equipe aplicarão seus conhecimentos e métodos ao cordoma com o objetivo de descobrir os estados das células do cordoma, como as células do cordoma fazem a transição entre esses estados e identificar maneiras de bloquear essas mudanças, possivelmente interrompendo sua capacidade de resistir a terapias.
Construção de mapas do microambiente do tumor de cordoma. Em um projeto de US$ 100 mil, com duração de um ano, que estamos apoiando, Shaan Raza, MD, Matei Banu, MD, e colegas do MD Anderson Cancer Center usarão tecido compatível de cordomas da base do crânio recém-diagnosticados e localmente recorrentes para criar mapas de alta resolução do microambiente do tumor de cordoma antes e depois da recorrência da doença. Eles esperam que a comparação da composição celular e dos programas metabólicos dos tumores no momento do diagnóstico e da recorrência identifique as características associadas à recorrência da doença, o que pode levar a novos biomarcadores de prognóstico para informar o gerenciamento personalizado da doença.
Investigando a composição de tumores de cordoma. Com um subsídio de US$ 275 mil, com duração de dois anos, uma equipe liderada por Mateusz Bujko, PhD do Maria Sklodowska-Curie National Research Institute of Oncology e Bartosz Wojtas, PhD do Nencki Institute, usará uma série de abordagens avançadas para avaliar a heterogeneidade do tumor no cordoma da base do crânio com resolução de célula única, o que pode levar a uma nova compreensão de como as células do cordoma interagem com o sistema imunológico, como elas invadem os tecidos circundantes, adaptam-se ao ambiente e como essas características podem afetar a forma como diferentes tumores respondem a várias terapias.
Somos profundamente gratos aos muitos apoiadores cuja generosidade tornou esses investimentos possíveis e às equipes de pesquisa comprometidas com a parceria em nossa busca por melhores terapias para o cordoma. Esperamos mantê-lo informado sobre nossos esforços para levar a próxima onda de tratamentos aos pacientes com cordoma e incentivamos você a se inscrever em nosso boletim informativo para receber atualizações.