Nossa abordagem
Para levar as terapias direcionadas à TBXT aos pacientes com cordoma, a Chordoma Foundation está trabalhando ativamente para viabilizar, reduzir os riscos e acelerar cada estágio do processo de descoberta e desenvolvimento de medicamentos para TBXT:
Financiamento de pesquisa básica na função TBXT
Desenvolvimento de recursos, ferramentas e conjuntos de dados compartilhados que possibilitem a pesquisa
Oferta de uma gama de recursos de biologia de descoberta e pesquisa translacional por meio do Chordoma Foundation Labs
Colaboração com empresas e pesquisadores para permitir o desenvolvimento eficiente de medicamentos
Trabalhando juntos
Aproveitando nossos recursos laboratoriais, nosso objetivo é colaborar com empresas e pesquisadores para promover moléculas direcionadas à TBXT em todos os estágios de desenvolvimento.
Nosso suporte é adaptado para atender às necessidades específicas de cada programa.
Convidamos você a entrar em contato com a nossa equipe para explorar como podemos complementar a sua experiência e os seus interesses exclusivos em relação à TBXT.
Identificação e validação de acertos
Fornecemos acesso a ensaios de triagem de alto rendimento para identificar moléculas direcionadas à TBXT e avaliar seu potencial. Nosso objetivo é reduzir a barreira de entrada para o direcionamento da TBXT e permitir decisões rápidas de ir ou não ir.
Otimização do hit-to-lead
Podemos dar suporte a ciclos iterativos de ensaios/design para facilitar a otimização adicional de compostos direcionados à TBXT para a identificação de candidatos principais.
Otimização de leads e muito mais
Estamos interessados em firmar parcerias para promover candidatos por meio da otimização de leads, do desenvolvimento pré-clínico e, por fim, do registro de IND e do desenvolvimento clínico.
Recursos disponíveis
Proteína TBXT purificada
TBXT recombinante (proteína de comprimento total ou domínio isolado de ligação ao DNA) expressa em E.coli e purificada por cromatografia de afinidade e exclusão de tamanho
TBXT de comprimento total (AviTag C-terminal)
Domínio de ligação ao DNA (em breve)
Ensaios de proliferação celular
Ensaio de proliferação CellTiter-Glo(link do protocolo)
Nossos parceiros do Structural Genomics Consortium (SGC) produziram os seguintes conjuntos de dados de acesso aberto relevantes para a descoberta de medicamentos TBXT:
TBXT SGC TEP
Domínio de ligação ao DNA da TBXT (estrutura cristalina ligada ao DNA)
Modelos pré-clínicos de cordoma
Reunimos uma coleção de linhas celulares de cordoma validadas e bem caracterizadas, modelos CDX e PDX que estão disponíveis em nossos repositórios. Saiba mais aqui.
Recursos disponíveis
Linhas celulares projetadas
- Projetamos cordoma e outras linhas de células tumorais positivas para TBXT para expressar um TBXT shRNA induzível por doxiciclina. O knockdown induzível de TBXT foi validado por Western blots, imunofluorescência e/ou RT-PCR. Essas linhas também expressam GFP constitutivamente. As seguintes linhas de células projetadas estão disponíveis por meio da colaboração com a CF Labs:
- U-CH1 (cordoma) TBXT shRNA
- H460 (NSCLC) TBXT shRNA
- SW480 (colorretal) TBXT shRNA
Ensaios estruturais e de ligação
Ressonância plasmônica de superfície (SPR): Usamos um sistema Biacore 8K SPR para descobrir ligantes TBXT. O TBXT purificado e biotinilado é imobilizado em um chip de sensor revestido com estreptavidina e a ligação de compostos ao TBXT é avaliada usando afinidade de estado estável. Você pode saber mais sobre nosso protocolo aqui.
NMR biomolecular (em breve)
Cristalografia (em breve)
Bioinformática estrutural (em breve)
Ensaio de repórter TBXT
Para determinar se os compostos inibem funcionalmente a TBXT, projetamos células H460 para expressar GFP a jusante de um elemento de resposta TBXT. Podemos avaliar a inibição da TBXT em alto rendimento monitorando os níveis de GFP usando um leitor de placas de fluorescência.
Ensaios funcionais
Ensaio de repórter de genes para avaliar a inibição da atividade transcricional de TBXT
qRT-PCR para medir a expressão dos genes-alvo do TBXT, incluindo TBXT, YAP1 e KRT8
Estudos de eficácia de xenoenxertos
Estudos de mecanismo de ação
Inibição da ligação ao DNA (ensaio de deslocamento de mobilidade eletroforética/protocolo de ensaio de deslocamento de DNA em gel)
Ensaio de degradação e resgate de TBXT
Por que TBXT?
A expressão de TBXT é uma característica quase universal do cordoma. Esse fator de transcrição é um regulador essencial do desenvolvimento da notocorda embrionária, e um conjunto crescente de evidências sugere que ele é um regulador principal do cordoma e necessário para o crescimento do tumor. Notavelmente, estudos de genômica funcional identificaram o TBXT como uma essencialidade genética chave em células de cordoma. Ela também parece ser minimamente expressa em tecidos adultos saudáveis, o que a torna um alvo terapêutico atraente.
Além do cordoma, a TBXT também foi associada à progressão do tumor, à resistência à terapia e aos resultados ruins dos pacientes em vários outros tipos de câncer, incluindo pulmão, cólon, mama e próstata.
Isso ressalta o valor potencial da TBXT como alvo de medicamentos com relevância muito além do cordoma.
(Foto: Dimitrios, paciente de cordoma, visita os laboratórios da Chordoma Foundation com seu pai, Theodore)
Mais informações sobre a função da TBXT no cordoma e em outros tumores sólidos
Envolva-se conosco
Se você é uma empresa ou um pesquisador interessado em explorar a TBXT como alvo terapêutico, convidamos você a entrar em contato para saber mais sobre como podemos apoiar seus esforços.
Ou, se você é um financiador ou doador cujo objetivo é causar um impacto significativo na luta contra o cordoma e outros cânceres associados à TBXT, como pulmão, cólon, mama e próstata, convidamos você a considerar uma contribuição para este trabalho.