Uma grande perna para a descoberta de drogas brachyury

Dr. David Drewry. Foto de Jeyhoun Allebaugh/UNC-Chapel Hill

A descoberta de medicamentos que atacam a braquicúria, o calcanhar de Aquiles do cordoma, provavelmente representa o caminho mais promissor para tratamentos altamente eficazes para esta doença - e possivelmente poderia ajudar no tratamento de outros cancros nos quais a braquicúria desempenha um papel.

O linchpin, e o que tem faltado até agora, são compostos químicos que podem se ligar forte e especificamente à proteína brachyury, servindo assim como um ponto de salto para a concepção de medicamentos que interrompem a função da brachyury ou acionam sua destruição.

Agora, em um salto adiante, os beneficiados através de nossa Iniciativa de Descoberta de Drogas de Brachyury conseguiram algo que antes se pensava ser improvável: eles desenvolveram inúmeros compostos químicos capazes de se ligar de forma robusta à brachyury.

Anteriormente, com financiamento piloto da Chordoma Foundation e The Mark Foundation for Cancer Research, cientistas da Universidade da Carolina do Norte, da Universidade de Oxford e do Institute of Cancer Research identificaram múltiplos pontos na proteína brachyury onde os compostos podiam se ligar fracamente, proporcionando um suporte a partir do qual se criavam aglutinantes mais potentes.

Com base neste avanço inicial, há dois anos, em parceria com a The Mark Foundation e a Marcus Foundation, investimos em um esforço em escala industrial para otimizar estes primeiros golpes em compostos capazes de realmente eliminar a braquicúria nas células.

Desde então, os investigadores projetaram e produziram cerca de 3.500 novos compostos - um número maciço por padrões acadêmicos - e testaram sua capacidade de se ligar à brachyury. Notavelmente, vários desses novos compostos se ligam à brachyury 100 vezes mais potentes do que qualquer outro composto conhecido no início de seu projeto.

Este extraordinário progresso vai muito além da remoção de uma das maiores fontes de incerteza e risco na busca para desenvolver drogas contra brachyury: agora há poucas razões para acreditar que brachyury é "indestrutível", como se supunha até recentemente.

A partir daqui, o objetivo é melhorar ainda mais esses compostos até um ponto crítico de inflexão onde eles podem eliminar de forma confiável a braquicúria em células e modelos animais - em linguagem de desenvolvimento de drogas, os compostos nesse ponto são conhecidos como "sondas". Uma vez disponíveis, essas sondas servirão como modelos avançados a partir dos quais serão projetadas drogas para eventuais ensaios clínicos, e permitirão aos pesquisadores estudar e validar a braquicúria como um alvo em outros tipos de câncer, incluindo mama, pulmão, cólon e próstata.

Normalmente, dados por trás de um progresso como este seriam cuidadosamente guardados com a intenção de manter uma grande vantagem sobre os concorrentes potenciais. Mas este projeto segue o livro de código aberto do Consórcio de Genômica Estrutural, de modo que todas as estruturas químicas já foram compartilhadas publicamente. Como resultado, qualquer pesquisador ou empresa que se aventurar na descoberta de drogas brachyury terá um grande avanço e poderá evitar o tempo, o risco de fracasso e a duplicação de despesas de repetição desta fase do projeto em si. Ao fazer a ponte entre o "vale da morte" no desenvolvimento de medicamentos - a lacuna arriscada entre a descoberta precoce e quando os incentivos de mercado podem impulsionar mais investimentos - este projeto está tornando o trabalho desafiador da descoberta de medicamentos brachyury muito mais viável para outras equipes. E, à medida que nossos bolsistas continuarem seu trabalho para desenvolver sondas de brachyury, dados adicionais serão liberados para que qualquer pessoa possa desenvolver a qualquer momento.

Este projeto não só está servindo para desarrolhar a descoberta de drogas brachyury, mas também estabelecendo um precedente para drogar outros alvos difíceis no futuro. Somos gratos à The Mark Foundation for Cancer Research, à Marcus Foundation e a todos que contribuíram para este projeto por nos ajudar corajosamente a resolver um problema que a maioria dos outros supôs ser impossível. Devido aos investimentos catalíticos que fizemos juntos, o caminho para levar os medicamentos de brachyury aos pacientes está se tornando muito mais claro. Com esforço contínuo, estamos entusiasmados em ver este projeto correr pela linha de chegada, e os investimentos subsequentes que as sondas resultantes irão atrair.